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Research

La tecnologia BIOUNIVERSA è basata sulla Piattaforma BAG3.
La proteina BAG3 è un membro della famiglia di co-chaperoni BAG, che interagiscono con il dominio ATPasi della proteina da shock termico (Hsp) 70 attraverso il dominio BAG (110-124 amminoacidi). BAG3 è l'unico membro della famiglia a essere indotta da stress, principalmente attraverso l'attività del fattore dello shock termico (HSF) 1 sul promotore del gene BAG3. Oltre al dominio BAG, BAG3 contiene anche un dominio WW e uno ricco di moduli di proline (PXXP), che mediano il legame con partner diversi da Hsp70. Queste interazioni sono alla base delle molteplici azioni che BAG3 esplica modulando i più importanti processi biologici, come l'apoptosi, lo sviluppo, l’organizzazione del citoscheletro, l'autofagia, permettendo l’adattamento fisiologico agli stimoli di stress. Nelle cellule normali, BAG3 è costitutivamente presente in alcuni tipi di cellule, come nei cardiomiociti e nelle cellule muscolari scheletriche, in cui la proteina sembra contribuire alla resistenza alle sollecitazioni meccaniche. Un numero crescente di evidenze indica che BAG3 è invece espressa in diversi tipi di tumore in cui sostiene la sopravvivenza cellulare, la resistenza alla terapia ed influenza il processo di metastatizzazione. In alcuni tipi di tumore, la down-modulazione dei livelli di BAG3 ha mostrato, come “proof of principle”,  la capacità di inibire la crescita neoplastica in modelli animali.

BIOUNIVERSA è focalizzata sullo sviluppo di biomarcatori diagnostici, con l'obiettivo di sviluppare e convalidare specifici reagenti BAG3 nell'area  cardiovascolare ed oncologica. Al contempo, in collaborazione con partner internazionali, si stanno conducendo ricerche sulle potenziali applicazioni terapeutiche della Piattaforma BAG3 nelle patologie caratterizzati da una disregolazione dei processi cellulari in cui BAG3 è coinvolta.

 

AREA CARCINOMA PANCREATICO
Il tumore del pancreas è la quarta causa di decessi legati al cancro in tutto il mondo. I primi sintomi della malattia sono estremamente rari, infatti il cancro al pancreas viene diagnosticato solo quando è localmente avanzato e più di un terzo dei pazienti presenta già metastasi.

Un marcatore biochimico utilizzato per la diagnosi dei casi sospetti di cancro al pancreas e per monitorare la progressione della malattia è il CA 19-9, una glicoproteina di membrana che viene prodotta dalle cellule tumorali. Il livello serico di questo marcatore aumenta solo nelle fasi tardive e può anche risultare positivo in altri tumori gastrointestinali. Anche malattie croniche a carico del pancreas come la cirrosi, la pancreatite e l’insufficienza renale possono risultare positivi al test del CA 19-9. Per questa patologia oggi non vi è né un marker biochimico per la diagnosi precoce, né un marker prognostico istologico che consenta di indicare un esito peggiore o migliore in risposta alla terapia chemioterapica.

 

AREA CARDIOVASCOLARE
L'insufficienza cardiaca è considerata una sindrome clinica tipica dell'età avanzata, con un'età media della popolazione interessata di 74 anni. Inoltre, l'insufficienza cardiaca è una delle principali cause di disabilità nel gruppo di pazienti di età superiore ai 65 anni. Benché negli ultimi dieci anni, con l'uso di farmaci come ACE-inibitori e beta-bloccanti, vi siano stati notevoli miglioramenti nella terapia dello scompenso cardiaco,la mortalità e morbilità di questa sindrome rimangono elevate. I decessi causati dalle malattie cardiovascolari possono essere stimati pari al 13,5% dei decessi totali(www.who.int/research).

I marcatori biochimici attualmente utilizzati nella cardiopatia ischemica dopo una diagnosi di sospetta sindrome coronarica acuta (troponina, CK-MB e mioglobina) raggiungono livelli rilevabili nel sangue solo dopo 4-6 ore dopo l'evento di un dolore toracico acuto. Inoltre, attualmente non ci sono indicatori sul mercato in grado di monitorare il peggioramento della ischemia nel corso di mesi o anni e quindi di suggerire un intervento terapeutico prima dell’infarto. L’analisi strumentale non è utile a questo riguardo, poiché le modifiche (ipertrofia, ridotta frazione di eiezione ed altri) sono rilevabili solo quando la malattia è già avanzata. Un campo di applicazione in crescita è sicuramente la cardiotossicità indotta da trattamenti antineoplastici, uno dei maggiori problemi in oncologia (quasi tutti i farmaci antineoplastici, compresi i nuovi anticorpi monoclonali, sono cardiotossici): anche qui, un marker di danno cardiaco sarebbe essenziale nel migliorare la scelta dei protocolli terapeutici.

BAG3 Solutions

AREA CARCINOMA PANCREATICO

Diagnostica per l'Adenocarcinoma pancreatico
- KIT IHC
per la rilevazione di BAG3 nei tessuti di adenocarcinoma pancreatico con capacità prognostica
   (ready to market);

- eBAG3 IVD - Human BAG3 ELISA per la rilevazione di BAG3 nel siero umano per una diagnosi più specifica dell'adenocarcinoma pancreatico (in fase avanzata di validazione);
- eBAG3 IVD - Human BAG3 ELISA per la rilevazione di BAG3 nel siero umano per la diagnosi precoce dell'adenocarcinoma pancreatico (in fase di sviluppo).

Terapia per l'Adenocarcinoma Pancreatico
È noto che i macrofagi hanno un ruolo importante nelle azioni che svolge il microambiente regolando la crescita e lo sviluppo dell'adenocarcinoma pancreatico, questo attraverso il rilascio di fattori solubili, come IL-6 e altri, e attraverso la trasduzione mediata dal contatto cellula-celllula.
Tra le cellule neoplastiche pancreatiche, quelle in grado di rilasciare BAG3 stabiliscono un loop paracrino con i macrofagi associati al tumore (TAM), attivandoli. L'anticorpo monoclonale anti-BAG3, bloccando questo loop, è in grado di ridurre la crescita tumorale.


AREA CARDIOVASCOLARE
- eBAG3 IVD - Human BAG3 ELISA per la rilevazione di BAG3 nel siero umano ai fini de
l monitoraggio delle condizioni cardiache a seguito di una ischemia e/o di eventi cardiotossici.

 

Bibliography

BAG3 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma growth by activating stromal macrophages. Rosati A. et al et al. Nat. Commun. 6:8695 doi: 10.1038/ncomms9695 (Published 02 November 2015). 


BAG3 protein in advanced-stage heart failure.
De Marco M, D'Auria R, Rosati A, Vitulano G, Gigantino A, Citro R, Piscione F, Zilinski J, Januzzi JL Jr, Turco MC. JACC Heart Fail. 2014; 2(6):673-5.

WW Domain of BAG3 Is Required for the Induction of Autophagy in Glioma Cells. Merabova N, Sariyer IK, Saribas AS, Knezevic T, Gordon J, Turco MC, Rosati A, Weaver M, Landry J, Khalili K. J Cell Physiol. 2015; 230(4):831-41.

The anti-apoptotic BAG3 protein is expressed in lung carcinomas and regulates small cell lung carcinoma (SCLC) tumor growth. Chiappetta G, Basile A, Barbieri A, Falco A, Rosati A, Festa M, Pasquinelli R, Califano D, Palma G, Costanzo R, Barcaroli D, Capunzo M, Franco R, Rocco G, Pascale M, Turco MC, De Laurenzi V, Arra C. Oncotarget. 2014;5(16):6846-53.

BAG3 protein expression in melanoma metastatic lymph nodes correlates with patients' survival. Guerriero L, Chong K, Franco R, Rosati A, De Caro F, Capunzo M, Turco MC, Hoon DS. Cell Death Dis. 2014;5:e1173.

- BAG3 is a novel serum biomarker for pancreatic adenocarcinomas.
Falco A, Rosati A, Festa M, Basile A, De Marco M, d'Avenia M, Pascale M, Dal Piaz F, Tavano F, Di Mola FF, di Sebastiano P, Berloco PB, Nudo F, Caraglia M, Febbraro A, Barcaroli D, Scarpa A, Pezzilli R, De Laurenzi V, Turco MC. Am J Gastroenterol. 2013 Jul

- Polymorphisms of the antiapoptotic protein bag3 may play a role in the pathogenesis of tako-tsubo cardiomyopathy.
Citro R, d'Avenia M, De Marco M, Giudice R, Mirra M, Ravera A, Silverio A, Farina R, Silvestri F, Gravina P, Villa F, Puca AA, De Windt L, De Laurenzi V, Bossone E, Turco MC, Piscione F. Int J Cardiol. 2013 Sep

- Detection of soluble BAG3 and anti-BAG3 antibodies in patients with chronic heart failure.
De Marco M, Falco A, Basile A, Rosati A, Festa M, d'Avenia M, Pascale M, Dal Piaz F, Bisogni R, Barcaroli D, Coppola G, Piscione F, Gigantino A, Citro R, De Rosa R, Vitulano G, Virtuoso N, Manganelli F, Palermo E, Siano F, Rosato G, Hahne M, Tiberti C, De Laurenzi V, Turco MC.  Cell Death Dis. 2013 Feb.

- Expression of the Antiapoptotic Protein BAG3 Is a Feature of Pancreatic Adenocarcinoma and Its Overexpression Is Associated With Poorer Survival. Rosati A et al. - Am J Pathol. 2012.

- Role of BAG3 protein in leukemia cell survival and response to therapy. Rosati A, Basile A, Falco A, d'Avenia M, Festa M, Graziano V, De Laurenzi V, Arra C, Pascale M, Turco MC. - Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 2012. PMID:22710027

- BAG3 controls angiogenesis through regulation of ERK phosphorylation. Falco A, Festa M, Basile A, Rosati A, Pascale M, Florenzano F, Nori SL, Nicolin V, Di Benedetto M, Vecchione ML, Arra C, Barbieri A, De Laurenzi V, Turco MC. Oncogene. 2012 Feb 6. doi: 10.1038/onc.2012.17. [Epub ahead of print] PMID: 22310281

- Matrine modulates HSC70 levels and rescues ΔF508-CFTR. Basile A, Pascale M, Franceschelli S, Nieddu E, Mazzei MT, Fossa P, Turco MC, Mazzei M. J Cell Physiol. 2011 Dec 14. doi: 10.1002/jcp.24028. [Epub ahead of print] PMID: 22170045

- BAG3 down-modulation reduces anaplastic thyroid tumor growth by enhancing proteasome-mediated degradation of BRAF protein. Chiappetta G, Basile A, Arra C, Califano D, Pasquinelli R, Barbieri A, De Simone V, Rea D, Giudice A, Pezzullo L, De Laurenzi V, Botti G, Losito S, Conforti D, Turco MC. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jan;97(1):E115-20. Epub 2011 Nov 9. PMID: 22072743

- Expression of the anti-apoptotic protein BAG3 in human melanomas. Franco R, Scognamiglio G, Salerno V, Sebastiani A, Cennamo G, Ascierto PA, Botti G, Turco MC, Rosati A. J Invest Dermatol. 2012 Jan;132(1):252-4. doi: 10.1038/jid.2011.257. Epub 2011 Aug 18. PMID: 21850027  

- BAG3 protein is overexpressed in human glioblastoma and is a potential target for therapy. Festa M, Del Valle L, Khalili K, Franco R, Scognamiglio G, Graziano V, De Laurenzi V, Turco MC, Rosati A. Am J Pathol. 2011 Jun;178(6):2504-12. Epub 2011 May 10.

- BAG3: a multifaceted protein that regulates major cell pathways. Rosati A, Graziano V, De Laurenzi V, Pascale M, Turco MC. Cell Death Dis.  2011 PMID: 21472004

- BAG3 is required for IKKα nuclear translocation and emergence of castration resistant prostate cancer. Ammirante M, De Laurenzi V, Graziano V, Turco MC, Rosati A. Cell Death Dis. 2011 PMID: 21451574

BAG3 protein is induced during cardiomyoblast differentiation and modulates myogenin expression. De Marco M, Turco MC, Rosati A. Cell Cycle. 2011 PMID: 21311226

Exposure to 50 Hz electromagnetic field raises the levels of the anti-apoptotic protein BAG3 in melanoma cells. Basile A, Zeppa R, Pasquino N, Arra C, Ammirante M, Festa M, Giudice A, Pascale M, Turco MC, Rosati A. J Cell Physiol. 2011 PMID: 21302292

BAG3 protein delocalisation in prostate carcinoma. Staibano S, Mascolo M, Di Benedetto M, Vecchione ML, Ilardi G, Di Lorenzo G, Autorino R, Salerno V, Morena A, Rocco A, Turco MC, Morelli E. Tumour Biol. 2010 PMID:  20535599

WT1 protein is a transcriptional activator of the antiapoptotic bag3 gene. Cesaro E, Montano G, Rosati A, Crescitelli R, Izzo P, Turco MC, Costanzo P. Leukemia. 2010. PMID: 20410921

IKK{gamma} protein is a target of BAG3 regulatory activity in human tumor growth. Ammirante M, Rosati A, Arra C, Basile A, Falco A, Festa M, Pascale M, d'Avenia M, Marzullo L, Belisario MA, De Marco M, Barbieri A, Giudice A, Chiappetta G, Vuttariello E, Monaco M, Bonelli P, Salvatore G, Di Benedetto M, Deshmane SL, Khalili K, Turco MC, Leone A. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 PMID: 20368414

The co-chaperone BAG3 interacts with the cytosolic chaperonin CCT: new hints for actin folding. Fontanella B, Birolo L, Infusini G, Cirulli C, Marzullo L, Pucci P, Turco MC, Tosco A. Int J Biochem Cell Biol. 2010 PMID: 20018251

Evidence for modulation of BAG3 by polyomavirus JC early protein. Basile A, Darbinian N, Kaminski R, White MK, Gentilella A, Turco MC, Khalili K. J Gen Virol. 2009 PMID: 19282432

Identification of a Btk-BAG3 complex induced by oxidative stress. Rosati A, Di Salle E, Luberto L, Quinto I, Scala G, Turco MC, Pascale M. Leukemia. 2009 PMID: 19212330

BAG3 protein regulates caspase-3 activation in HIV-1-infected human primary microglial cells. Rosati A, Khalili K, Deshmane SL, Radhakrishnan S, Pascale M, Turco MC, Marzullo L. J Cell Physiol. 2009 PMID: 18821563

Identification of a synaptosome-associated form of BAG3 protein. Bruno AP, Festa M, Dal Piaz F, Rosati A, Turco MC, Giuditta A, Marzullo L. Cell Cycle. 2008 PMID: 18818513

Activation of BAG3 by Egr-1 in response to FGF-2 in neuroblastoma cells. Gentilella A, Passiatore G, Deshmane S, Turco MC, Khalili K. Oncogene. 2008 PMID: 18469860

Bag3 gene expression is regulated by heat shock factor 1. Franceschelli S, Rosati A, Lerose R, De Nicola S, Turco MC, Pascale M. J Cell Physiol. 2008 PMID: 18286539

Apoptosis inhibition in cancer cells: a novel molecular pathway that involves BAG3 protein. Rosati A, Ammirante M, Gentilella A, Basile A, Festa M, Pascale M, Marzullo L, Belisario MA, Tosco A, Franceschelli S, Moltedo O, Pagliuca G, Lerose R, Turco MC. Int J Biochem Cell Biol. 2007 PMID: 17493862

Evidence for BAG3 modulation of HIV-1 gene transcription. Rosati A, Leone A, Del Valle L, Amini S, Khalili K, Turco MC. J Cell Physiol. 2007 PMID: 17187345

The antiapoptotic protein BAG3 is expressed in thyroid carcinomas and modulates apoptosis mediated by tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand. Chiappetta G, Ammirante M, Basile A, Rosati A, Festa M, Monaco M, Vuttariello E, Pasquinelli R, Arra C, Zerilli M, Todaro M, Stassi G, Pezzullo L, Gentilella A, Tosco A, Pascale M, Marzullo L, Belisario MA, Turco MC, Leone A. J Clin Endocrinol Metab. 2007 PMID: 17164298

BAG3 protein regulates stress-induced apoptosis in normal and neoplastic leukocytes. Bonelli P, Petrella A, Rosati A, Romano MF, Lerose R, Pagliuca MG, Amelio T, Festa M, Martire G, Venuta S, Turco MC, Leone A. Leukemia. 2004 PMID: 14628070

BAG3 protein regulates cell survival in childhood acute lymphoblastic leukemia cells. Romano MF, Festa M, Petrella A, Rosati A, Pascale M, Bisogni R, Poggi V, Kohn EC, Venuta S, Turco MC, Leone A. Cancer Biol Ther. 2003 PMID: 14614315

BAG3 protein controls B-chronic lymphocytic leukaemia cell apoptosis. Romano MF, Festa M, Pagliuca G, Lerose R, Bisogni R, Chiurazzi F, Storti G, Volpe S, Venuta S, Turco MC, Leone A. Cell Death Differ. 2003. PMID: 12700638