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Research

La tecnologia BIOUNIVERSA è basata sulla Piattaforma BAG3.
La proteina BAG3 è un membro della famiglia di co-chaperoni BAG, che interagiscono con il dominio ATPasi della proteina da shock termico (Hsp) 70 attraverso il dominio BAG (110-124 amminoacidi). BAG3 è l'unico membro della famiglia a essere indotta da stress, principalmente attraverso l'attività del fattore dello shock termico (HSF) 1 sul promotore del gene BAG3. Oltre al dominio BAG, BAG3 contiene anche un dominio WW e uno ricco di moduli di proline (PXXP), che mediano il legame con partner diversi da Hsp70. Queste interazioni sono alla base delle molteplici azioni che BAG3 esplica modulando i più importanti processi biologici, come l'apoptosi, lo sviluppo, l’organizzazione del citoscheletro, l'autofagia, permettendo l’adattamento fisiologico agli stimoli di stress. Nelle cellule normali, BAG3 è costitutivamente presente in alcuni tipi di cellule, come nei cardiomiociti e nelle cellule muscolari scheletriche, in cui la proteina sembra contribuire alla resistenza alle sollecitazioni meccaniche. Un numero crescente di evidenze indica che BAG3 è invece espressa in diversi tipi di tumore in cui sostiene la sopravvivenza cellulare, la resistenza alla terapia ed influenza il processo di metastatizzazione. In alcuni tipi di tumore, la down-modulazione dei livelli di BAG3 ha mostrato, come “proof of principle”,  la capacità di inibire la crescita neoplastica in modelli animali.

BIOUNIVERSA è focalizzata sullo sviluppo di biomarcatori diagnostici, con l'obiettivo di sviluppare e convalidare specifici reagenti BAG3 nell'area  cardiovascolare ed oncologica. Al contempo, in collaborazione con partner internazionali, si stanno conducendo ricerche sulle potenziali applicazioni terapeutiche della Piattaforma BAG3 nelle patologie caratterizzati da una disregolazione dei processi cellulari in cui BAG3 è coinvolta.

 

AREA CARCINOMA PANCREATICO
Il tumore del pancreas è la quarta causa di decessi legati al cancro in tutto il mondo. I primi sintomi della malattia sono estremamente rari, infatti il cancro al pancreas viene diagnosticato solo quando è localmente avanzato e più di un terzo dei pazienti presenta già metastasi.

Un marcatore biochimico utilizzato per la diagnosi dei casi sospetti di cancro al pancreas e per monitorare la progressione della malattia è il CA 19-9, una glicoproteina di membrana che viene prodotta dalle cellule tumorali. Il livello serico di questo marcatore aumenta solo nelle fasi tardive e può anche risultare positivo in altri tumori gastrointestinali. Anche malattie croniche a carico del pancreas come la cirrosi, la pancreatite e l’insufficienza renale possono risultare positivi al test del CA 19-9. Per questa patologia oggi non vi è né un marker biochimico per la diagnosi precoce, né un marker prognostico istologico che consenta di indicare un esito peggiore o migliore in risposta alla terapia chemioterapica.

 

AREA CARDIOVASCOLARE
L'insufficienza cardiaca è considerata una sindrome clinica tipica dell'età avanzata, con un'età media della popolazione interessata di 74 anni. Inoltre, l'insufficienza cardiaca è una delle principali cause di disabilità nel gruppo di pazienti di età superiore ai 65 anni. Benché negli ultimi dieci anni, con l'uso di farmaci come ACE-inibitori e beta-bloccanti, vi siano stati notevoli miglioramenti nella terapia dello scompenso cardiaco,la mortalità e morbilità di questa sindrome rimangono elevate. I decessi causati dalle malattie cardiovascolari possono essere stimati pari al 13,5% dei decessi totali(www.who.int/research).

I marcatori biochimici attualmente utilizzati nella cardiopatia ischemica dopo una diagnosi di sospetta sindrome coronarica acuta (troponina, CK-MB e mioglobina) raggiungono livelli rilevabili nel sangue solo dopo 4-6 ore dopo l'evento di un dolore toracico acuto. Inoltre, attualmente non ci sono indicatori sul mercato in grado di monitorare il peggioramento della ischemia nel corso di mesi o anni e quindi di suggerire un intervento terapeutico prima dell’infarto. L’analisi strumentale non è utile a questo riguardo, poiché le modifiche (ipertrofia, ridotta frazione di eiezione ed altri) sono rilevabili solo quando la malattia è già avanzata. Un campo di applicazione in crescita è sicuramente la cardiotossicità indotta da trattamenti antineoplastici, uno dei maggiori problemi in oncologia (quasi tutti i farmaci antineoplastici, compresi i nuovi anticorpi monoclonali, sono cardiotossici): anche qui, un marker di danno cardiaco sarebbe essenziale nel migliorare la scelta dei protocolli terapeutici.

BAG3 Solutions

AREA CARCINOMA PANCREATICO

Diagnostica per l'Adenocarcinoma pancreatico
- KIT IHC
per la rilevazione di BAG3 nei tessuti di adenocarcinoma pancreatico con capacità prognostica
   (ready to market);

- eBAG3 IVD - Human BAG3 ELISA per la rilevazione di BAG3 nel siero umano per una diagnosi più specifica dell'adenocarcinoma pancreatico (in fase avanzata di validazione);
- eBAG3 IVD - Human BAG3 ELISA per la rilevazione di BAG3 nel siero umano per la diagnosi precoce dell'adenocarcinoma pancreatico (in fase di sviluppo).

Terapia per l'Adenocarcinoma Pancreatico
È noto che i macrofagi hanno un ruolo importante nelle azioni che svolge il microambiente regolando la crescita e lo sviluppo dell'adenocarcinoma pancreatico, questo attraverso il rilascio di fattori solubili, come IL-6 e altri, e attraverso la trasduzione mediata dal contatto cellula-celllula.
Tra le cellule neoplastiche pancreatiche, quelle in grado di rilasciare BAG3 stabiliscono un loop paracrino con i macrofagi associati al tumore (TAM), attivandoli. L'anticorpo monoclonale anti-BAG3, bloccando questo loop, è in grado di ridurre la crescita tumorale.


AREA CARDIOVASCOLARE
- eBAG3 IVD - Human BAG3 ELISA per la rilevazione di BAG3 nel siero umano ai fini de
l monitoraggio delle condizioni cardiache a seguito di una ischemia e/o di eventi cardiotossici.

 

Bibliography

- CAF-Derived IL6 and GM-CSF Cooperate to Induce M2-like TAMs-Letter. Iorio V et al. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):892-893.

- Combined effect of anti-BAG3 and anti-PD-1 treatment on macrophage infiltrate, CD8+T cell number and tumour growth in pacreatic cancer. Iorio V et al., Gut. 2018 Apr;67(4):780-782.

BAG3 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma growth by activating stromal macrophages. Rosati A. et al et al. Nat. Commun. 6:8695.

BAG3 protein in advanced-stage heart failure. De Marco M. et al ,JACC Heart Fail. 2014; 2(6):673-5.

- BAG3 is a novel serum biomarker for pancreatic adenocarcinomas. Falco et al. Am J Gastroenterol. 2013 Jul;108(7):1178-80.

- Expression of the anti-apoptotic protein BAG3 in human melanomas. Franco R. et al J Invest Dermatol. 2012 Jan;132(1):252-4.  

- BAG3 protein is overexpressed in human glioblastoma and is a potential target for therapy. Festa M. et al Am J Pathol. 2011 Jun;178(6):2504-12. 

IKK{gamma} protein is a target of BAG3 regulatory activity in human tumor growth. Ammirante M, Rosati A, Arra C, Basile A, Falco A, Festa M, Pascale M, d'Avenia M, Marzullo L, Belisario MA, De Marco M, Barbieri A, Giudice A, Chiappetta G, Vuttariello E, Monaco M, Bonelli P, Salvatore G, Di Benedetto M, Deshmane SL, Khalili K, Turco MC, Leone A. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 PMID: 20368414.